TROBALT 50 mg, comprimé pelliculé, étui d'instauration de traitement, étui de 63 comprimés (21 cpr à 50 mg et 42 cpr à 100 mg)

Trobalt est indiqué en association dans le traitement des crises d'épilepsie partielle résistantes avec ou sans généralisation secondaire chez les patients épileptiques âgés de 18 ans et plus, lorsque les autres associations médicamenteuses appropriées se sont révélées inadéquates ou n'ont pas été tolérées.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés en rubrique Composition.

Affections oculaires

Des modifications de la pigmentation (modification de la couleur) des tissus oculaires, incluant la rétine ont été rapportées dans les études cliniques à long terme avec Trobalt, parfois mais pas toujours associées à des changements pigmentaires de la peau, des lèvres ou des ongles (voir ci-dessous et la rubrique Effets indésirables). Le pronostic à long terme de ces effets est actuellement inconnu, mais certains cas ont été associés à un trouble visuel. Un examen ophtalmologique complet (incluant l'acuité visuelle, l'examen à la lampe à fente et un fond d'oeil) doit être effectué à l'instauration du traitement et au moins tous les 6 mois par la suite pendant la durée du traitement. Si un changement de pigmentation rétinienne ou des modifications de la vision sont détectés, le traitement par Trobalt doit être poursuivi uniquement après une réévaluation minutieuse du rapport bénéfices-risques. Trobalt doit être arrêté à moins qu'aucune autre option de traitement approprié ne soit disponible. Si le traitement est poursuivi, le patient doit être plus étroitement surveillé.

Affections de la peau

Des modifications de la pigmentation (modification de la couleur) de la peau, des lèvres ou des ongles ont été rapportées dans les études cliniques à long terme avec Trobalt, parfois mais pas toujours associées à des changements pigmentaires des tissus oculaires (voir le paragraphe ci-dessus et la rubrique Effets indésirables). Chez les patients qui développent ces modifications, le traitement par Trobalt doit être continué uniquement après une réévaluation minutieuse du rapport bénéfices-risques.

Rétention urinaire

Une rétention urinaire, une dysurie et une hésitation urinaire ont été rapportées dans les essais cliniques contrôlés avec la retigabine, généralement dans les 8 premières semaines de traitement (voir rubrique Effets indésirables). Trobalt doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de rétention urinaire, et il est recommandé d'informer les patients du risque de ces possibles effets.

Intervalle QT

Une étude sur la conduction cardiaque chez les volontaires sains a montré que la retigabine à la dose de 1200mg/jour a entraîné un prolongement de l'intervalle QT. Une augmentation moyenne de l'intervalle QT corrigé (QTcl) d'un maximum de 6,7 ms (limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% de 12,6 ms) a été observée dans les 3 heures suivant l'administration. Trobalt doit être prescrit avec prudence lorsqu'il est associé à des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et chez les patients présentant un allongement connu de l'intervalle QT , une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie ventriculaire, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie et chez les patients de 65 ans et plus en début de traitement.

Chez ces patients il est recommandé de faire un électrocardiogramme (ECG) avant de commencer le traitement avec Trobalt et pour ceux dont l'intervalle QT de base est supérieur à 440 ms, un ECG devra être réalisé dès atteinte de la dose d'entretien.

Troubles psychiatriques

Un état confusionnel, des troubles psychotiques et des hallucinations ont été rapportés dans les essais cliniques contrôlés avec la retigabine (voir rubrique Effets indésirables). Ces effets surviennent généralement dans les 8 premières semaines de traitement, et ont fréquemment conduit à l'arrêt du traitement chez les patients affectés. Il est recommandé d'informer les patients du risque de ces possibles effets.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés contre placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour Trobalt.

Par conséquent les patients doivent être surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé.

Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées ou de comportements suicidaires.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Les patients âgés peuvent présenter un risque accru de survenue d'effets secondaires sur le système nerveux central, de rétention urinaire et de fibrillation auriculaire. Trobalt doit être utilisé avec prudence dans cette population et une réduction de la dose d'instauration de traitement et d'entretien est recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Crises à l'arrêt du traitement

Comme avec tous les médicaments antiépileptiques, Trobalt doit être arrêté progressivement afin de réduire le risque potentiel d'effet rebond sur les crises. Il est recommandé que la dose de Trobalt soit réduite sur une période d'au moins 3 semaines, à moins que des problèmes de tolérance n'exigent un arrêt immédiat.

L'analyse des données de tolérance des trois études contrôlées multicentriques, randomisées, en double aveugle contre placebo a montré que les effets indésirables étaient généralement d'intensité légère à modérées et étaient plus généralement rapportés au cours des 8 premières semaines de traitement. Il existe une relation dose dépendante évidente concernant les sensations vertigineuses, la somnolence, l'état confusionnel, l'aphasie, les troubles de la coordination, les tremblements, les troubles de l'équilibre, les troubles de la mémoire, les troubles de la marche, la vision floue et la constipation.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant conduit à un arrêt du traitement ont été les sensations vertigineuses, la somnolence, la fatigue et l'état confusionnel.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables :

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

¹les données chez les personnes âgées indiquent qu'elles pourraient être plus à risque de présenter certains effets indésirables du système nerveux central.

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables liés aux troubles de la miction, y compris la rétention urinaire, ont été signalés chez 5% des patients traités par retigabine d'après les données compilées de tolérance dans les essais (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La plupart des événements sont survenus dans les 8 premières semaines de traitement, sans relation apparente dose- effet.

En se basant sur les données compilées, un état confusionnel a été rapporté chez 9% des patients traités par retigabine, des hallucinations chez 2% des patients et des troubles psychotiques chez 1% des patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La majorité des effets indésirables sont survenus dans les 8 premières semaines de traitement et une relation dose-effet a été retrouvée uniquement pour l'état confusionnel.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE :
- Electrocardiogramme (ECG) avant de commencer le traitement : chez les patients présentant un allongement connu de l'intervalle QT, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie ventriculaire, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie et chez les patients de 65 ans et plus.
- ECG dès atteinte de la dose d'entretien pour ceux dont l'intervalle QT de base est supérieur à 440ms.
- Ophtalmologique :
. Un examen complet (incluant un test d'acuité visuelle, un examen à la lampe à fente et un fond d'oeil) devra être effectué à l’initiation du traitement et par la suite au moins tous les six mois pendant la durée du traitement.
. Les patients en cours de traitement devront avoir un rendez-vous planifié pour un examen ophtalmologique.
INFORMER LE PATIENT :
- Du risque de troubles psychiatriques.
- Du risque de modifications pigmentaires (ex : modifications de la pigmentation rétinienne, décoloration des ongles, des lèvres ou de la peau) lors de l’utilisation au long cours du traitement.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE  MEDECIN en cas de pensées autodestructrices ou suicidaires, de douleur en raison de difficulté à évacuer l’urine de la vessie, de difficulté pour commencer à uriner, d’incapacité à uriner.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensations vertigineuses, somnolence, vision double ou floue).
PREVENIR DE LA PRISE de ce médicament en cas :
- de réalisation d'un test sanguin ou urinaire ;
- d'opération nécessitant une anesthésie générale.

 Grossesse

Risques liés aux médicaments antiépileptiques en général

Un avis médical doit être donné aux femmes en âge de procréer. La nécessité d'un traitement par les médicaments antiépileptiques doit être réévaluée lorsqu'une femme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela peut conduire à l'augmentation des crises qui pourraient avoir des conséquences graves pour la femme et son foetus.

Le risque de malformations congénitales est augmenté par un facteur de 2 à 3 chez les enfants nés de mères traités par des médicaments antiépileptiques comparé à l'incidence attendue dans la population générale qui est d'environ 3%. Les malformations les plus fréquemment rapportés sont les fentes labiales, les malformations cardiovasculaires et les anomalies du tube neural. Un traitement associant plusieurs antiépileptiques est associé à un risque plus élevé de malformations congénitales qu'une monothérapie aussi la monothérapie doit être utilisé chaque fois que possible.

Risques liés à Trobalt

Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation de la retigabine chez la femme enceinte. Les études chez l'animale sur la toxicité de la reproduction sont insuffisantes car les taux plasmatiques obtenus dans ces études étaient plus faibles que ceux atteints chez l'homme aux doses thérapeutiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans une étude de développement chez les rats dont les mères ont été traitées par la retigabine pendant la gestation, un retard dans le développement de la réponse de sursaut à une stimulation sonore a été observé chez les ratons (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La significativité clinique de cette observation n'est pas connue.

Trobalt n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de moyens contraceptifs.

Allaitement

On ne sait pas si la retigabine est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont montré une excrétion de la retigabine et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. Toute décision sur le maintien/l'arrêt de l'allaitement ou le maintien/l'arrêt du traitement par Trobalt doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par Trobalt pour la femme.

Fertilité

Dans les études chez les animaux il n'y a eu aucun effet lié au traitement par la retigabine sur la fertilité. Cependant, les taux plasmatiques atteints dans ces études ont été inférieurs à ceux atteints à des doses thérapeutiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

L'effet de la retigabine sur la fertilité humaine n'a pas été établi.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Autres médicaments antiépileptiques

Les données in vitro montrent un faible potentiel d'interactions avec les autres antiépileptiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le potentiel d'interaction médicamenteuse du produit a donc été évalué sur la base d'une analyse compilée d'études cliniques et même si cette analyse n'est pas considérée comme étant aussi robuste que celles des études d'interactions classiques, les résultats confirment les données observées in vitro.

Basé sur ces données compilées, la retigabine n'entraine pas d'effets cliniquement significatifs sur les concentrations plasmatiques des médicaments antiépileptiques suivants :

- Carbamazépine, clobazam, clonazépam, gabapentine, lamotrigine, lévétiracétam, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, prégabaline, topiramate, valproate, zonisamide.

Sur la base de ces données, aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la retigabine n'a été observé avec les médicaments antiépileptiques suivants: -     lamotrigine, lévétiracetam, oxcarbazépine, topiramate, valproate.

Cette analyse n'a montré aucun effet cliniquement significatif des inducteurs (phénitoïne, carbamazépine et phénobarbital) sur la clairance de la retigabine.

Toutefois, les données à l'état d'équilibre obtenues à partir d'un nombre limité de patients dans des études de phase II ont montré que:

- La phénytoïne peut réduire l'exposition systémique en retigabine de 35%

- La carbamazépine peut réduire l'exposition systémique en retigabine de 33%

Interaction avec la digoxine

Les données d'une étude in vitro montrent que le métabolite N-acétylé de la retigabine (NAMR) inhibe le transport de la digoxine médié par la glycoprotéine P de façon concentration dépendante. Sur la base d'une étude réalisée chez des volontaires sains, l'administration de Trobalt aux doses thérapeutiques (600 - 1200 mg/jour) a provoqué une augmentation mineure de l'ASC de la digoxine (8 -18%) après administration d'une dose unique de digoxine par voie orale. Cette augmentation ne semble pas être dépendante de la dose de Trobalt et n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Il n'y a pas eu de changement significatif de la Cmax de la digoxine. Aucun ajustement de la posologie de la digoxine n'est nécessaire.

Interaction avec les anesthésiques

Trobalt pourrait augmenter la durée de l'anesthésie induite par certains anesthésiques (par exemple le thiopental sodique ; voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Interaction avec l'alcool

La co-administration d'éthanol (1,0 g/kg) avec de la retigabine (200 mg) a conduit à une augmentation des troubles visuels chez des volontaires sains. Il est recommandé d'informer les patients des effets possibles sur la vision lors de la prise de Trobalt avec de l'alcool.

Tests de laboratoire

La prise de retigabine peut conduire à de fausses augmentations de la bilirubine plasmatique et urinaire réalisées en laboratoires d'analyse.

Contraceptifs oraux

Pour des doses de retigabine allant jusqu'à 750 mg par jour, la retigabine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des composés oestrogéniques (éthinylestradiol) et progestatifs (noréthistérone) des pilules contraceptives orales. De plus, il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif des pilules contraceptives faiblement dosées sur la pharmacocinétique de la retigabine.

Posologie

La dose de Trobalt doit être augmentée progressivement en fonction de la réponse de chaque patient afin d'optimiser la balance bénéfice risque.

La dose maximale totale journalière en début de traitement est de 300 mg/jour (100 mg trois fois par jour). Puis, la dose journalière totale peut être augmentée de 150 mg maximum chaque semaine, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle du patient. Une dose entre 600 mg/jour et 1200 mg/jour est attendue comme dose d'entretien efficace.

La dose maximale d'entretien est de 1200 mg/jour. La tolérance et l'efficacité des doses supérieures à 1200 mg/jour n'ont pas été étudiées.

Si un patient oublie de prendre une ou plusieurs prises, il est recommandé qu'il prenne une prise unique dès qu'il y pense.

Un intervalle d'au moins 3 heures devra être respecté entre cette prise et la prochaine puis l'horaire normal des prises devra être repris.

Lors de l'arrêt du traitement avec Trobalt, la dose doit être diminuée progressivement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

La retigabine et ses métabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale.

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine allant de 50 à 80 ml/minute ; voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Une diminution de 50% des doses d'instauration de traitement et d'entretien de Trobalt est recommandée chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/minute; voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

La dose totale d'instauration de traitement est de 150 mg/jour, et il est recommandé pendant la période d'augmentation de posologie, que la dose totale journalière soit augmentée de 50 mg chaque semaine, jusqu'à une dose maximale totale de 600 mg/jour.

Pour les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal hémodialysés, les trois doses quotidiennes doivent être prises comme d'habitude le jour de la dialyse. De plus, une dose unique supplémentaire est recommandée immédiatement après l'hémodialyse. Si des crises se produisent vers la fin de la dialyse alors une dose supplémentaire peut être envisagée au début des séances de dialyse ultérieures.

Insuffisance hépatique

Aucune diminution des posologies n'est requise chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6 ; voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Une diminution de 50% des doses d'instauration de traitement et d'entretien de Trobalt est recommandée pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (score Child-Pugh ≥7 ; voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La dose totale d'instauration de traitement est de 150 mg/jour, et il est recommandé pendant la période d'augmentation de posologie, que la dose totale journalière soit augmentée de 50 mg chaque semaine, jusqu'à une dose maximale totale de 600 mg/jour.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance de la retigabine chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Peu de données sont disponibles sur l'efficacité et la tolérance de la retigabine chez les patients âgés de 65 ans et plus. Une réduction de la dose d'instauration de traitement et d'entretien est recommandée chez les patients âgés. La dose totale d'instauration de traitement est de 150 mg/jour et pendant toute la phase d'entretien, la dose journalière totale pourra être augmentée d'au maximum 150 mg chaque semaine, selon la réponse et la tolérance individuelles du patient. Des doses supérieures à 900 mg/jour ne sont pas recommandées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Trobalt doit être pris par voie orale en 3 prises quotidiennes. Il peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être croqués, écrasés ou coupés.

Sans objet.

Symptômes et signes

Les données concernant le surdosage avec la retigabine sont limitées.

Des cas de surdosages à plus de 2500 mg / jour de retigabine ont été rapportés pendant les études cliniques. En plus des effets indésirables observés à des doses thérapeutiques, les symptômes du surdosage par la retigabine incluaient une agitation, un comportement agressif et une irritabilité. Aucune séquelle n'a été rapportée.

Dans une étude chez des volontaires sains, une arythmie cardiaque (arrêt cardiaque / asystolie ou tachycardie ventriculaire) est survenue chez deux sujets dans les 3 heures suivant la prise unique de 900 mg de retigabine. Les arythmies cardiaques se sont résolues spontanément et les 2 volontaires ont guéri sans séquelle.

Conduite à tenir

En cas de surdosage, il est recommandé de donner au patient le traitement symptomatique approprié selon l'indication clinique, incluant une surveillance par électrocardiogramme (ECG). Une prise en charge complémentaire telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible.

L'hémodialyse a montré une réduction des concentrations plasmatiques de retigabine et du NAMR d'environ 50%.

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX21.

Mécanisme d'action

Les canaux potassiques font partie des canaux ioniques voltage-dépendant que l'on trouve dans les cellules neuronales et sont des éléments déterminants de l'activité neuronale. Des études in vitro indiquent que la retigabine agit essentiellement par l'ouverture des canaux potassiques neuronaux (KCNQ2 [Kv7.2] et KCNQ3 [Kv7.3]). Ceci stabilise le potentiel de repos de la membrane et contrôle l'excitabilité électrique infraliminaire dans les neurones, prévenant ainsi le déclenchement d'éventuels potentiels d'action épileptiformes. Des mutations dans les canaux KCNQ sont à la base de plusieurs troubles héréditaires chez l'homme y compris l'épilepsie (KCNQ2 et 3). Le mécanisme d'action de la retigabine sur les canaux potassiques a été bien documentée, mais d'autres mécanismes par lesquels la retigabine pourrait avoir un effet antiépileptique ne sont pas encore complètement élucidés.

Dans un ensemble de modèles de crise épileptique, la retigabine a augmenté le seuil des crises induites par un électrochoc maximal, le pentylènetétrazol, la picratoxine et le N-methyl-D-aspartate. La retigabine a également présenté des effets inhibiteurs dans plusieurs modèles d'embrasement (kindling), que ça soit pendant les crises et, dans certains cas, au cours de la phase de développement. De plus, la retigabine a été efficace dans la prévention des états de mal épileptique chez des rongeurs ayant des lésions épileptogènes induites par le cobalt, et dans l'inhibition des crises toniques de l'extenseur chez les souris génétiquement susceptibles. La pertinence de ces modèles pour l'épilepsie humaine n'est cependant pas connue.

Effets pharmacodynamiques

Chez le rat, la retigabine a augmenté le temps de sommeil induit par le thiopental sodique de 4 min à 53 min, environ et le temps de sommeil induit par le propofol 8 min à 12 min environ. Il n'y avait aucun effet sur le temps de sommeil induit par l'halothane ou le méthohexital sodique. Trobalt peut augmenter la durée de l'anesthésie induite par certains anesthésiques (par exemple le thiopental sodique).

Efficacité clinique du traitement par retigabine en association dans les crises partielles Trois essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo avec un total de 1239 patients adultes ont été réalisés pour évaluer l'efficacité de la retigabine en association dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire. Tous les patients inclus devaient présenter des crises non contrôlées de manière satisfaisant par l'administration concomitante de 1 à 3 médicaments antiépileptiques, et plus de 75% des patients recevaient 2 médicaments antiépileptiques ou plus. Dans toutes les études, les patients souffraient d'épilepsie depuis 22 ans en moyenne et la fréquence médiane des crises à l'état de base était de 8 à 12 crises sur 28 jours. Les patients ont été randomisés pour recevoir le placebo ou la retigabine à 600, 900 ou 1200 mg/jour (voir tableau 1). Durant une période de base de 8 semaines, les patients devaient présenter un nombre de crises partielles ≥ 4 sur 28 jours. La période maximale sans crise ne devait pas être ≥ 21 jours. La durée de la phase d'entretien a été de 8 à 12 semaines.

Les critères principaux d'efficacité étaient :

- le pourcentage de changement de la fréquence totale des crises partielles sur 28 jours au cours de la période de double aveugle (phases d'augmentation posologique et d'entretien) par rapport à la période de référence dans les trois essais,

- taux de répondeurs (défini comme le pourcentage de patients ayant une diminution ≥ 50% de la fréquence totale des crises partielles sur 28 jours) au cours de la phase d'entretien (études 301 et 302 seulement) par rapport à la période de référence.

La retigabine en association a été efficace dans le traitement des crises partielles de l'adulte dans les trois essais cliniques (Tableau 1). La retigabine a été statistiquement significativement supérieure au placebo à 600 mg/jour (un essai), 900 mg/jour (deux essais) et 1200 mg/jour (deux essais).

Les études n'ont pas été conçues pour évaluer des associations spécifiques de médicaments antiépileptiques. Par conséquent, l'efficacité et la tolérance de la retigabine n'ont pas été démontrées lorsque le produit est administré de façon concomitante avec des médicaments antiépileptiques qui ont été moins souvent utilisés comme traitement de fond dans les études cliniques, y compris le lévétiracétam.

Tableau 1 : résumé du pourcentage de changement de la fréquence des crises partielles et du taux de répondeurs après 28 jours

*        Statistiquement significatif, p ≤ 0,05

 ~      Dose non étudiée

Dans des extensions en ouvert des 3 essais contrôlés par placebo, la persistance de l'efficacité du traitement a été maintenue pendant une période d'évaluation d'au moins 12 mois (365 patients).

Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Trobalt dans la population pédiatrique âgée de 0 à moins de 2 ans avec le syndrome de Lennox-Gastaut (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations sur l'utilisation pédiatrique).

L'Agence Européenne du Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Trobalt dans la population pédiatrique âgée de 2 à moins de 18 ans présentant le syndrome de Lennox- Gastaut, et dans la population pédiatrique âgée de 0 à moins de 18 ans présentant des crises partielles (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations sur l'utilisation pédiatrique).

Absorption

Après administration des doses orales uniques et répétées, la retigabine est rapidement absorbée avec des valeurs médianes de t_max généralement situées entre 0,5 et 2 heures. La biodisponibilité orale absolue de la retigabine est d'environ 60% par rapport à l'administration intraveineuse.

L'administration de la retigabine avec un repas riche en graisses ne modifie pas la valeur globale de l'absorption de la retigabine mais la nourriture réduit la variabilité inter-individuelle de la Cmax (23%) par rapport à l'administration à jeun (41%) et conduit à une augmentation de la Cmax (38%). L'effet de la nourriture sur la Cmax dans des conditions cliniques usuelles ne devrait pas être cliniquement pertinent. Par conséquent Trobalt peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

La retigabine se lie environ à 80% aux protéines plasmatiques sur un intervalle de concentration allant de 0,1 à 2 µg/ml. Le volume de distribution de la retigabine à l'état d'équilibre est de 2 à 3 l/kg après administration intraveineuse.

Biotransformation

La retigabine est fortement métabolisée chez l'homme. Une fraction substantielle de la dose de retigabine est convertie en dérivés N-glucuroconjugués inactifs. La retigabine est également métabolisée en métabolite N-acétylé (NAMR) qui est également ensuite glucuronoconjugué. NAMR a une activité antiépileptique, mais il est beaucoup moins puissant que la retigabine dans les modèles de crises animales.

Il n'a pas été mis en évidence de métabolisme oxydatif de la retigabine ou du NAMR par les isozymes du cytochrome P450. Aussi, il est peu probable que la pharmacocinétique de la retigabine et du métabolite N-acétylé soit affectée par la co-administration d'inhibiteurs ou d'inducteurs du cytochrome P450.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré peu ou pas d'effet inhibiteur de la retigabine sur les principales iso-enzymes du cytochrome P450 (y compris CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 / 5). De plus, la retigabine et le métabolite N-acétylé n'ont pas induit le CYP1A2 ou le CYP3A4 / 5 dans des hépatocytes primaires humains. Par conséquent il est peu probable que la retigabine affecte la pharmacocinétique de la plupart des substrats des isoenzymes du cytochrome P450 par des mécanismes d'inhibition ou d'induction.

Elimination

L'élimination de la retigabine se fait par combinaison du métabolisme hépatique et de l'excrétion rénale. Approximativement 84% de la dose administrée est retrouvée dans les urines, incluant le métabolite N-acétylé (18%), le N-glucuroconjugué de la substance active mère et du métabolite N-acétylé (24%), ou la substance active mère (36%). Seulement 14% de la retigabine sont retrouvés dans les fèces. La retigabine a une demi-vie plasmatique d'environ 6 à 10 heures. La clairance totale de la retigabine plasmatique suite à une administration intraveineuse est habituellement de 0,4 à 0,6 l/h/kg.

Linéarité

La pharmacocinétique de la retigabine est essentiellement linéaire sur un intervalle de dose unique allant de 25 à 600 mg chez des volontaires sains et jusqu'à 1200 mg par jour chez des patients épileptiques, sans accumulation inattendue après adminstrations répétées.

Populations particulières de patients

Insuffisant rénal

Dans un essai à dose unique, l'ASC de la retigabine a été augmentée d'environ 30% chez des volontaires ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/minute) et d'environ 100% chez des volontaires ayant une insuffisance modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/minute), par comparaison à des volontaires sains. L'ajustment de la dose de Trobalt est recommandé chez les patients ayant une insuffisance modérée à sévère. Aucun ajustement n'est reccomandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Dans un essai à dose unique chez des volontaires sains et des sujets atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, l'ASC de la retigabine a été augmentée d'environ 100% chez les sujets atteints d'insuffisance rénale au stade terminal par rapport à des volontaires sains.

Dans une seconde étude à dose unique chez des sujets atteints d'insuffisance rénale au stade terminal hémodialysés (n=8), le démarrage de la dialyse environ 4 heures après une dose unique de retigabine (100 mg) a entrainé une réduction médiane des concentrations plasmatiques de retigabine de 52%

entre le début et la fin de la dialyse. Le pourcentage de diminution de la concentration plasmatique pendant la dialyse variait de 34% à 60% sauf pour un sujet qui a eu une réduction de 17%.

Insuffisant hépatique

Dans un essai à dose unique, l'ASC de la retigabine n'a pas été affectée de façon cliniquement significative par une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6). L'ASC de la retigabine a été augmentée d'environ 50% chez des volontaires ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) et d'environ 100% chez des volontaires ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9), comparativement aux volontaires sains. L'ajustment de la dose de Trobalt est recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Poids corporel

Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance de la retigabine a augmenté avec l'augmentation de la surface corporelle. Toutefois, cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative, et comme la dose de la retigabine est adaptée en fonction de la réponse du patient et de la tolérance, des ajustements posologiques ne sont pas nécessaires sur la base du poids corporel.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Dans un essai à dose unique, la retigabine a été éliminée plus lentement chez des sujets âgés volontaires sains (âgés de 66 à 82 ans) par rapport à des jeunes adultes volontaires sains conduisant à une ASC supérieure (d'environ 40 à 50%) et une demie-vie terminale plus longue (30%) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Genre

Les résultats d'un essai à dose unique a montré que chez des jeunes volontaires sains, la C_max de la retigabine a été environ 65% plus élevée chez les femmes que chez les hommes, et chez les volontaires sains âgés (66 à 82 ans), la C_max de la retigabine a été environ 75% plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Quand la Cmax est rapportée au poids, les valeurs étaient supérieures d' approximativement 30% chez les femmes jeunes comparée aux hommes jeunes et d' approximativement 40% chez les femmes âgées comparée aux hommes âgés. Cependant, il n'y a eu aucune différence entre les genres après normalisation de la clairance par le poids, et comme la retigabine est ajustée en fonction de la réponse et de la tolérance individuelles du patient aucun ajustement de la dose de Trobalt en fonction du genre n'est nécessaire.

Race

Une analyse post-hoc des multiples études réalisées chez les volontaires sains a montré une diminution de 20% de la clairance de la retigabine chez des volontaires sains de race noire par rapport à des volontaires sains de type caucasien. Cependant, cet effet n'est pas consideré comme cliniquement significatif, et par conséquent aucun ajustment de la dose de Trobalt n'est recommandé.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la retigabine chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.

Des effets secondaires comme des sensations vertigineuses, une somnolence, une diplopie et une vision trouble ont été rapportées dans les essais cliniques contrôlés, particulièrement pendant la phase de titration (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé d'informer les patients du risque de survenue de tels effets indésirables à l'instauration du traitement et à chaque étape d'augmentation de la posologie, et d'informer les patients de ne pas conduire ou de ne pas utiliser de machines tant qu'il n'a pas été établi que leurs capacités pour de telles activités ne sont pas affectées par Trobalt.

Considérant qu'il y a des variations interindividuelles de réponse à tous les traitements par les médicaments antiépileptiques, il est recommandé aux prescripteurs de discuter avec leurs patients des problèmes spécifiques liés à la conduite et à l'épilepsie.

La dose maximale atteinte dans des essais à dose répétée a été limitée par l'augmentation des effets pharmacologiques de la retigabine (dont l'ataxie, l'hypokinésie et les tremblements). Quand aucun effet n'était observé, l'exposition animale dans ces études était générallement inférieure à celle atteinte chez l'homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Une distension de la vésicule biliaire a été observée dans les études chez les chiens, mais il n'y avait aucune preuve de cholestase ou d'autres signes de dysfonctionnement de la vésicule biliaire, et le volume excrété de la bile est resté inchangé. La distension de la vésicule biliaire chez le chien a entraîné une compression focale du foie. Aucun signe d'un dysfonctionnement de la vésicule biliaire n'a été observé cliniquement.

Les données non cliniques issues des études du potentiel génotoxique et cancérigène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicologie de la reproduction

La retigabine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou les fonctions générales de reproduction.

Chez les rats, la retigabine et/ou ses metabolites ont traversé le placenta conduisant à des concentrations dans les tissus qui ont été similaires entre les femelles et les foetus.

Il n'y a eu aucune preuve de tératogenicité suite à l'administration de retigabine à des animaux gravides pendant la période d'organogénèse. Dans un essai sur les effets potentiels de la retigabine sur le développement gestationnel tardif et post-natal chez les rats, la retigabine a été associée à une mortalité périnatale accrue chez des rats suite à une administration durant la gestation. De plus, il y a eu un retard dans le développement de la réponse de sursaut à une stimulation sonore. Ces résultats ont été observés à des niveaux d'exposition plus faibles que les doses cliniques recommandées et étaient accompagnés par des toxicités chez la femelle (incluant ataxie, hypokinésie, tremblement et diminution de la prise de poids). Les toxicités maternelles intervenaient à hautes doses chez les femelles et par conséquent des marges de sécurité doivent être déduites pour être transposées en thérapie humaine.

Pas d'exigences particulières.

Liste I.